उच्च और निम्न जोखिम वाले अग्नाशय एडेनोकार्सिनोमा रोगियों की पहचान करने के लिए एक नवीन प्रतिरक्षा-संबंधित एलएनसीआरएनए-आधारित हस्ताक्षर का निर्माण |बीएमसी गैस्ट्रोएंटरोलॉजी

अग्न्याशय का कैंसर दुनिया के सबसे घातक ट्यूमर में से एक है, जिसका पूर्वानुमान बहुत कम है।इसलिए, अग्न्याशय के कैंसर के उच्च जोखिम वाले रोगियों की पहचान करने और इन रोगियों के उपचार को बेहतर बनाने और पूर्वानुमान में सुधार करने के लिए एक सटीक भविष्यवाणी मॉडल की आवश्यकता है।
हमने यूसीएससी ज़ेना डेटाबेस से कैंसर जीनोम एटलस (टीसीजीए) अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा (पीएएडी) आरएनएसेक डेटा प्राप्त किया, सहसंबंध विश्लेषण के माध्यम से प्रतिरक्षा-संबंधी एलएनसीआरएनए (आईआरएलएनसीआरएनए) की पहचान की, और टीसीजीए और सामान्य अग्न्याशय एडेनोकार्सिनोमा ऊतकों के बीच अंतर की पहचान की।DEirlncRNA) TCGA और अग्न्याशय ऊतक के जीनोटाइप ऊतक अभिव्यक्ति (GTEx) से।भविष्यसूचक हस्ताक्षर मॉडल के निर्माण के लिए आगे यूनीवेरिएट और लैस्सो रिग्रेशन विश्लेषण किए गए।फिर हमने वक्र के नीचे के क्षेत्र की गणना की और उच्च और निम्न जोखिम वाले अग्नाशय एडेनोकार्सिनोमा वाले रोगियों की पहचान के लिए इष्टतम कटऑफ मूल्य निर्धारित किया।उच्च और निम्न जोखिम वाले अग्नाशय कैंसर के रोगियों में नैदानिक ​​विशेषताओं, प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ, प्रतिरक्षादमनकारी सूक्ष्म वातावरण और कीमोथेरेपी प्रतिरोध की तुलना करना।
हमने इष्टतम कटऑफ मान के अनुसार 20 DEirlncRNA जोड़े और समूहीकृत रोगियों की पहचान की।हमने प्रदर्शित किया कि हमारे पूर्वानुमानित हस्ताक्षर मॉडल का पीएएडी वाले रोगियों के पूर्वानुमान की भविष्यवाणी करने में महत्वपूर्ण प्रदर्शन है।आरओसी वक्र का एयूसी 1-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.905, 2-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.942 और 3-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.966 है।उच्च जोखिम वाले रोगियों में जीवित रहने की दर कम थी और नैदानिक ​​विशेषताएं बदतर थीं।हमने यह भी प्रदर्शित किया कि उच्च जोखिम वाले मरीज़ों की प्रतिरक्षा कमजोर होती है और उनमें इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिरोध विकसित हो सकता है।कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणी उपकरणों के आधार पर पैक्लिटैक्सेल, सोराफेनीब और एर्लोटिनिब जैसी कैंसर रोधी दवाओं का मूल्यांकन पीएएडी के उच्च जोखिम वाले रोगियों के लिए उपयुक्त हो सकता है।
कुल मिलाकर, हमारे अध्ययन ने युग्मित irlncRNA पर आधारित एक नया पूर्वानुमान जोखिम मॉडल स्थापित किया, जिसने अग्नाशय के कैंसर के रोगियों में आशाजनक पूर्वानुमान मूल्य दिखाया।हमारा पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल पीएएडी वाले उन रोगियों को अलग करने में मदद कर सकता है जो चिकित्सा उपचार के लिए उपयुक्त हैं।
अग्नाशय कैंसर एक घातक ट्यूमर है जिसमें पांच साल तक जीवित रहने की दर कम और उच्च ग्रेड होती है।निदान के समय, अधिकांश रोगी पहले से ही उन्नत अवस्था में होते हैं।COVID-19 महामारी के संदर्भ में, अग्नाशय के कैंसर के रोगियों का इलाज करते समय डॉक्टरों और नर्सों पर भारी दबाव होता है, और उपचार के निर्णय लेते समय रोगियों के परिवारों को भी कई दबावों का सामना करना पड़ता है [1, 2]।यद्यपि डीओएडी के उपचार में काफी प्रगति हुई है, जैसे कि नियोएडजुवेंट थेरेपी, सर्जिकल रिसेक्शन, रेडिएशन थेरेपी, कीमोथेरेपी, लक्षित आणविक थेरेपी, और इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (आईसीआई), केवल 9% मरीज ही निदान के पांच साल बाद जीवित रहते हैं [3] ].], 4].क्योंकि अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा के शुरुआती लक्षण असामान्य होते हैं, मरीजों को आमतौर पर उन्नत चरण में मेटास्टेस का निदान किया जाता है [5]।इसलिए, किसी दिए गए रोगी के लिए, व्यक्तिगत व्यापक उपचार में सभी उपचार विकल्पों के फायदे और नुकसान पर ध्यान देना चाहिए, न केवल जीवित रहने के लिए, बल्कि जीवन की गुणवत्ता में भी सुधार करने के लिए [6]।इसलिए, किसी मरीज के पूर्वानुमान का सटीक आकलन करने के लिए एक प्रभावी भविष्यवाणी मॉडल आवश्यक है [7]।इस प्रकार, PAAD वाले रोगियों की उत्तरजीविता और जीवन की गुणवत्ता को संतुलित करने के लिए उचित उपचार का चयन किया जा सकता है।
PAAD का ख़राब पूर्वानुमान मुख्य रूप से कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति प्रतिरोध के कारण है।हाल के वर्षों में, ठोस ट्यूमर के उपचार में प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों का व्यापक रूप से उपयोग किया गया है [8]।हालाँकि, अग्नाशय के कैंसर में आईसीआई का उपयोग शायद ही कभी सफल होता है [9]।इसलिए, उन रोगियों की पहचान करना महत्वपूर्ण है जिन्हें आईसीआई थेरेपी से लाभ हो सकता है।
लंबे गैर-कोडिंग आरएनए (एलएनसीआरएनए) एक प्रकार का गैर-कोडिंग आरएनए है जिसमें प्रतिलेख> 200 न्यूक्लियोटाइड होते हैं।LncRNAs व्यापक हैं और मानव प्रतिलेख का लगभग 80% हिस्सा बनाते हैं [10]।काम के एक बड़े समूह ने दिखाया है कि एलएनसीआरएनए-आधारित पूर्वानुमान मॉडल प्रभावी ढंग से रोगी के पूर्वानुमान की भविष्यवाणी कर सकते हैं [11, 12]।उदाहरण के लिए, स्तन कैंसर में पूर्वानुमानित हस्ताक्षर उत्पन्न करने के लिए 18 ऑटोफैगी-संबंधित एलएनसीआरएनए की पहचान की गई थी [13]।ग्लियोमा की पूर्वानुमानित विशेषताओं को स्थापित करने के लिए छह अन्य प्रतिरक्षा-संबंधी एलएनसीआरएनए का उपयोग किया गया है [14]।
अग्नाशय के कैंसर में, कुछ अध्ययनों ने रोगी के पूर्वानुमान की भविष्यवाणी करने के लिए एलएनसीआरएनए-आधारित हस्ताक्षर स्थापित किए हैं।केवल 0.742 के आरओसी वक्र (एयूसी) के तहत एक क्षेत्र और 3 साल के समग्र अस्तित्व (ओएस) के साथ अग्न्याशय एडेनोकार्सिनोमा में एक 3-एलएनसीआरएनए हस्ताक्षर स्थापित किया गया था [15]।इसके अलावा, एलएनसीआरएनए अभिव्यक्ति मूल्य विभिन्न जीनोम, विभिन्न डेटा प्रारूपों और विभिन्न रोगियों के बीच भिन्न होते हैं, और पूर्वानुमानित मॉडल का प्रदर्शन अस्थिर होता है।इसलिए, हम अधिक सटीक और स्थिर भविष्य कहनेवाला मॉडल बनाने के लिए प्रतिरक्षा-संबंधी एलएनसीआरएनए (आईआरएलएनसीआरएनए) हस्ताक्षर उत्पन्न करने के लिए एक उपन्यास मॉडलिंग एल्गोरिदम, युग्मन और पुनरावृत्ति का उपयोग करते हैं [8]।
सामान्यीकृत RNAseq डेटा (FPKM) और क्लिनिकल अग्नाशय कैंसर TCGA और जीनोटाइप टिशू एक्सप्रेशन (GTEx) डेटा UCSC XENA डेटाबेस (https://xenabrowser.net/datapages/) से प्राप्त किए गए थे।जीटीएफ फाइलें एन्सेम्बल डेटाबेस (//asia.ensembl.org) से प्राप्त की गईं और आरएनएसेक से एलएनसीआरएनए अभिव्यक्ति प्रोफाइल निकालने के लिए उपयोग की गईं।हमने ImmPort डेटाबेस (http://www.immport.org) से प्रतिरक्षा-संबंधी जीन डाउनलोड किए और सहसंबंध विश्लेषण (p <0.001, r > 0.4) का उपयोग करके प्रतिरक्षा-संबंधित lncRNAs (irlncRNAs) की पहचान की।TCGA-PAAD समूह (|logFC| > 1 और FDR) में GEPIA2 डेटाबेस (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) से प्राप्त irlncRNAs और विभेदित रूप से व्यक्त lncRNAs को पार करके विभेदित रूप से व्यक्त irlncRNAs (DEirlncRNAs) की पहचान ) <0.05).
इस विधि के बारे में पहले बताया जा चुका है [8]।विशेष रूप से, हम युग्मित lncRNA A और lncRNA B को प्रतिस्थापित करने के लिए X का निर्माण करते हैं। जब lncRNA A का अभिव्यक्ति मान lncRNA B के अभिव्यक्ति मान से अधिक होता है, तो X को 1 के रूप में परिभाषित किया जाता है, अन्यथा 0 या -1 का मैट्रिक्स। मैट्रिक्स का ऊर्ध्वाधर अक्ष प्रत्येक नमूने का प्रतिनिधित्व करता है, और क्षैतिज अक्ष 0 या 1 के मान के साथ प्रत्येक DEirlncRNA जोड़ी का प्रतिनिधित्व करता है।
लासो रिग्रेशन के बाद यूनीवेरिएट रिग्रेशन विश्लेषण का उपयोग पूर्वानुमानित DEirlncRNA जोड़े को स्क्रीन करने के लिए किया गया था।लैस्सो रिग्रेशन विश्लेषण में प्रति रन 1000 यादृच्छिक उत्तेजनाओं के साथ 10 गुना क्रॉस-वैलिडेशन को 1000 बार (पी <0.05) दोहराया गया।जब प्रत्येक DEirlncRNA जोड़ी की आवृत्ति 1000 चक्रों में 100 गुना से अधिक हो गई, तो DEirlncRNA जोड़े को एक पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल बनाने के लिए चुना गया था।फिर हमने PAAD रोगियों को उच्च और निम्न-जोखिम समूहों में वर्गीकृत करने के लिए इष्टतम कटऑफ मान खोजने के लिए AUC वक्र का उपयोग किया।प्रत्येक मॉडल के एयूसी मूल्य की भी गणना की गई और उसे एक वक्र के रूप में प्लॉट किया गया।यदि वक्र अधिकतम एयूसी मान को इंगित करने वाले उच्चतम बिंदु तक पहुंचता है, तो गणना प्रक्रिया रुक जाती है और मॉडल को सबसे अच्छा उम्मीदवार माना जाता है।1-, 3- और 5-वर्षीय आरओसी वक्र मॉडल का निर्माण किया गया।पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल के स्वतंत्र पूर्वानुमानित प्रदर्शन की जांच करने के लिए यूनीवेरिएट और मल्टीवेरिएट रिग्रेशन विश्लेषण का उपयोग किया गया था।
प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ दरों का अध्ययन करने के लिए सात उपकरणों का उपयोग करें, जिनमें XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS, और CIBERSORT शामिल हैं।प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ डेटा TIMER2 डेटाबेस (//timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3) से डाउनलोड किया गया था।निर्मित मॉडल के उच्च और निम्न-जोखिम समूहों के बीच प्रतिरक्षा-घुसपैठ करने वाली कोशिकाओं की सामग्री में अंतर का विश्लेषण विलकॉक्सन हस्ताक्षरित-रैंक परीक्षण का उपयोग करके किया गया था, परिणाम वर्ग ग्राफ में दिखाए गए हैं।जोखिम स्कोर मूल्यों और प्रतिरक्षा-घुसपैठ करने वाली कोशिकाओं के बीच संबंधों का विश्लेषण करने के लिए स्पीयरमैन सहसंबंध विश्लेषण किया गया था।परिणामी सहसंबंध गुणांक को लॉलीपॉप के रूप में दिखाया गया है।महत्व सीमा p <0.05 पर निर्धारित की गई थी।प्रक्रिया R पैकेज ggplot2 का उपयोग करके निष्पादित की गई थी।प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ दर से जुड़े मॉडल और जीन अभिव्यक्ति स्तरों के बीच संबंधों की जांच करने के लिए, हमने जीजीस्टैट्सप्लॉट पैकेज और वायलिन प्लॉट विज़ुअलाइज़ेशन का प्रदर्शन किया।
अग्नाशय के कैंसर के लिए नैदानिक ​​​​उपचार पैटर्न का मूल्यांकन करने के लिए, हमने टीसीजीए-पीएएडी समूह में आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली कीमोथेरेपी दवाओं के IC50 की गणना की।उच्च और निम्न-जोखिम वाले समूहों के बीच आधे निरोधात्मक सांद्रता (IC50) में अंतर की तुलना विलकॉक्सन हस्ताक्षरित-रैंक परीक्षण का उपयोग करके की गई थी, और परिणाम आर में pRRophetic और ggplot2 का उपयोग करके उत्पन्न बॉक्सप्लॉट के रूप में दिखाए गए हैं। सभी विधियां प्रासंगिक दिशानिर्देशों और मानदंडों का अनुपालन करती हैं।
हमारे अध्ययन का कार्यप्रवाह चित्र 1 में दिखाया गया है। lncRNAs और प्रतिरक्षा-संबंधित जीन के बीच सहसंबंध विश्लेषण का उपयोग करते हुए, हमने p <0.01 और r > 0.4 के साथ 724 irlncRNAs का चयन किया।हमने आगे GEPIA2 (चित्र 2A) के विभेदित रूप से व्यक्त lncRNAs का विश्लेषण किया।कुल 223 irlncRNAs को अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा और सामान्य अग्नाशयी ऊतक (|logFC| > 1, FDR <0.05) के बीच भिन्न रूप से व्यक्त किया गया, जिसे DEirlncRNAs नाम दिया गया।
पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल का निर्माण।(ए) विभेदित रूप से व्यक्त एलएनसीआरएनए का ज्वालामुखी प्लॉट।(बी) 20 DEirlncRNA जोड़े के लिए लैस्सो गुणांक का वितरण।(सी) LASSO गुणांक वितरण की आंशिक संभावना भिन्नता।(डी) 20 DEirlncRNA जोड़े के यूनीवेरिएट रिग्रेशन विश्लेषण को दर्शाने वाला वन प्लॉट।
इसके बाद हमने 223 DEirlncRNAs को जोड़कर 0 या 1 मैट्रिक्स का निर्माण किया।कुल 13,687 DEirlncRNA जोड़े की पहचान की गई।यूनीवेरिएट और लैस्सो रिग्रेशन विश्लेषण के बाद, 20 DEirlncRNA जोड़े का अंततः एक पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल (चित्र 2बी-डी) बनाने के लिए परीक्षण किया गया।लैस्सो और एकाधिक प्रतिगमन विश्लेषण के परिणामों के आधार पर, हमने टीसीजीए-पीएएडी समूह (तालिका 1) में प्रत्येक रोगी के लिए जोखिम स्कोर की गणना की।लैस्सो रिग्रेशन विश्लेषण के परिणामों के आधार पर, हमने टीसीजीए-पीएएडी समूह में प्रत्येक रोगी के लिए जोखिम स्कोर की गणना की।आरओसी वक्र का एयूसी 1-वर्षीय जोखिम मॉडल भविष्यवाणी के लिए 0.905, 2-वर्षीय भविष्यवाणी के लिए 0.942 और 3-वर्षीय भविष्यवाणी के लिए 0.966 था (चित्र 3ए-बी)।हमने 3.105 का एक इष्टतम कटऑफ मान निर्धारित किया है, टीसीजीए-पीएएडी समूह के रोगियों को उच्च और निम्न-जोखिम समूहों में स्तरीकृत किया है, और प्रत्येक रोगी के लिए जीवित रहने के परिणामों और जोखिम स्कोर वितरण की योजना बनाई है (चित्र 3सी-ई)।कपलान-मेयर विश्लेषण से पता चला कि उच्च जोखिम वाले समूह में पीएएडी रोगियों का जीवित रहना कम जोखिम वाले समूह (पी <0.001) (चित्र 3एफ) के रोगियों की तुलना में काफी कम था।
पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल की वैधता.(ए) पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल का आरओसी।(बी) 1-, 2-, और 3-वर्षीय आरओसी पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल।(सी) पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल का आरओसी।इष्टतम कट-ऑफ़ बिंदु दिखाता है.(डीई) उत्तरजीविता स्थिति (डी) और जोखिम स्कोर (ई) का वितरण।(एफ) उच्च और निम्न जोखिम वाले समूहों में पीएएडी रोगियों का कपलान-मेयर विश्लेषण।
हमने आगे नैदानिक ​​विशेषताओं के आधार पर जोखिम स्कोर में अंतर का आकलन किया।स्ट्रिप प्लॉट (चित्रा 4ए) नैदानिक ​​विशेषताओं और जोखिम स्कोर के बीच समग्र संबंध दिखाता है।विशेष रूप से, वृद्ध रोगियों में जोखिम स्कोर अधिक था (चित्र 4बी)।इसके अलावा, चरण II वाले रोगियों में चरण I वाले रोगियों की तुलना में अधिक जोखिम स्कोर था (चित्र 4सी)।पीएएडी रोगियों में ट्यूमर ग्रेड के संबंध में, ग्रेड 3 रोगियों में ग्रेड 1 और 2 रोगियों की तुलना में अधिक जोखिम स्कोर था (चित्रा 4डी)।हमने आगे यूनीवेरिएट और मल्टीवेरिएट रिग्रेशन विश्लेषण किया और प्रदर्शित किया कि जोखिम स्कोर (पी <0.001) और उम्र (पी = 0.045) पीएएडी (चित्रा 5ए-बी) वाले रोगियों में स्वतंत्र पूर्वानुमान कारक थे।आरओसी वक्र ने प्रदर्शित किया कि पीएएडी वाले रोगियों के 1-, 2- और 3 साल के जीवित रहने की भविष्यवाणी में जोखिम स्कोर अन्य नैदानिक ​​​​विशेषताओं से बेहतर था (चित्र 5सी-ई)।
पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल की नैदानिक ​​विशेषताएं।हिस्टोग्राम (ए) टीसीजीए-पीएएडी समूह में रोगियों के (बी) उम्र, (सी) ट्यूमर चरण, (डी) ट्यूमर ग्रेड, जोखिम स्कोर और लिंग दिखाता है।**पी <0.01
पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल का स्वतंत्र भविष्य कहनेवाला विश्लेषण।(एबी) यूनीवेरिएट (ए) और मल्टीवेरिएट (बी) पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल और नैदानिक ​​​​विशेषताओं का प्रतिगमन विश्लेषण।(सीई) पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल और नैदानिक ​​​​विशेषताओं के लिए 1-, 2- और 3-वर्षीय आरओसी
इसलिए, हमने समय और जोखिम स्कोर के बीच संबंध की जांच की।हमने पाया कि पीएएडी रोगियों में जोखिम स्कोर सीडी8+ टी कोशिकाओं और एनके कोशिकाओं (चित्रा 6ए) के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध था, जो उच्च जोखिम वाले समूह में दबी हुई प्रतिरक्षा समारोह का संकेत देता है।हमने उच्च और निम्न-जोखिम वाले समूहों के बीच प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ में अंतर का भी आकलन किया और समान परिणाम पाए (चित्र 7)।उच्च जोखिम वाले समूह में सीडी8+ टी कोशिकाओं और एनके कोशिकाओं की घुसपैठ कम थी।हाल के वर्षों में, ठोस ट्यूमर के उपचार में प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधक (आईसीआई) का व्यापक रूप से उपयोग किया गया है।हालाँकि, अग्नाशय के कैंसर में आईसीआई का प्रयोग शायद ही कभी सफल रहा हो।इसलिए, हमने उच्च और निम्न जोखिम वाले समूहों में प्रतिरक्षा जांच बिंदु जीन की अभिव्यक्ति का आकलन किया।हमने पाया कि CTLA-4 और CD161 (KLRB1) कम जोखिम वाले समूह (चित्र 6B-G) में अतिरंजित थे, यह दर्शाता है कि कम जोखिम वाले समूह में PAAD रोगी ICI के प्रति संवेदनशील हो सकते हैं।
पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल और प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ का सहसंबंध विश्लेषण।(ए) पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल और प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ के बीच सहसंबंध।(बीजी) उच्च और निम्न जोखिम समूहों में जीन अभिव्यक्ति को इंगित करता है।(एचके) उच्च और निम्न जोखिम समूहों में विशिष्ट कैंसररोधी दवाओं के लिए आईसी50 मान।*पी <0.05, **पी <0.01, एनएस = महत्वपूर्ण नहीं
हमने आगे टीसीजीए-पीएएडी समूह में जोखिम स्कोर और सामान्य कीमोथेरेपी एजेंटों के बीच संबंध का आकलन किया।हमने अग्न्याशय के कैंसर में आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली कैंसर रोधी दवाओं की खोज की और उच्च और निम्न जोखिम वाले समूहों के बीच उनके IC50 मूल्यों में अंतर का विश्लेषण किया।परिणामों से पता चला कि AZD.2281 (ओलापैरिब) का IC50 मान उच्च जोखिम वाले समूह में अधिक था, यह दर्शाता है कि उच्च जोखिम वाले समूह में PAAD रोगी AZD.2281 उपचार के प्रति प्रतिरोधी हो सकते हैं (चित्र 6H)।इसके अलावा, उच्च जोखिम वाले समूह में पैक्लिटैक्सेल, सोराफेनीब और एर्लोटिनिब के IC50 मान कम थे (चित्र 6I-K)।हमने उच्च जोखिम समूह में उच्च IC50 मूल्यों वाली 34 कैंसर रोधी दवाओं और उच्च जोखिम समूह में कम IC50 मूल्यों वाली 34 कैंसर रोधी दवाओं की पहचान की (तालिका 2)।
इस बात से इनकार नहीं किया जा सकता है कि एलएनसीआरएनए, एमआरएनए और एमआईआरएनए व्यापक रूप से मौजूद हैं और कैंसर के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।कई प्रकार के कैंसर में समग्र अस्तित्व की भविष्यवाणी करने में एमआरएनए या एमआईआरएनए की महत्वपूर्ण भूमिका का समर्थन करने वाले पर्याप्त सबूत हैं।निस्संदेह, कई पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल भी lncRNAs पर आधारित हैं।उदाहरण के लिए, लुओ एट अल.अध्ययनों से पता चला है कि LINC01094 पीसी प्रसार और मेटास्टेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और LINC01094 की उच्च अभिव्यक्ति अग्नाशय के कैंसर के रोगियों के खराब अस्तित्व का संकेत देती है [16]।लिन एट अल द्वारा प्रस्तुत अध्ययन।अध्ययनों से पता चला है कि एलएनसीआरएनए एफएलवीसीआर1-एएस1 का डाउनरेगुलेशन अग्नाशय के कैंसर के रोगियों में खराब रोग निदान से जुड़ा है [17]।हालाँकि, कैंसर रोगियों के समग्र अस्तित्व की भविष्यवाणी के संदर्भ में प्रतिरक्षा-संबंधी एलएनसीआरएनए पर अपेक्षाकृत कम चर्चा की जाती है।हाल ही में, कैंसर रोगियों के जीवित रहने की भविष्यवाणी करने और इस तरह उपचार के तरीकों को समायोजित करने के लिए पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल बनाने पर बड़ी मात्रा में काम केंद्रित किया गया है [18, 19, 20]।कैंसर की शुरुआत, प्रगति और कीमोथेरेपी जैसे उपचारों की प्रतिक्रिया में प्रतिरक्षा घुसपैठ की महत्वपूर्ण भूमिका की मान्यता बढ़ रही है।कई अध्ययनों ने पुष्टि की है कि ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाएं साइटोटोक्सिक कीमोथेरेपी की प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं [21, 22, 23]।ट्यूमर रोगियों के जीवित रहने में ट्यूमर प्रतिरक्षा सूक्ष्म वातावरण एक महत्वपूर्ण कारक है [24, 25]।इम्यूनोथेरेपी, विशेष रूप से आईसीआई थेरेपी, का उपयोग ठोस ट्यूमर के उपचार में व्यापक रूप से किया जाता है [26]।पूर्वानुमान संबंधी जोखिम मॉडल के निर्माण के लिए प्रतिरक्षा-संबंधित जीन का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है।उदाहरण के लिए, सु एट अल।डिम्बग्रंथि के कैंसर के रोगियों के पूर्वानुमान की भविष्यवाणी करने के लिए प्रतिरक्षा-संबंधित रोगसूचक जोखिम मॉडल प्रोटीन-कोडिंग जीन पर आधारित है [27]।गैर-कोडिंग जीन जैसे एलएनसीआरएनए भी पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल [28, 29, 30] के निर्माण के लिए उपयुक्त हैं।लुओ एट अल ने चार प्रतिरक्षा-संबंधित एलएनसीआरएनए का परीक्षण किया और गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के खतरे के लिए एक पूर्वानुमानित मॉडल बनाया [31]।खान एट अल.कुल 32 अलग-अलग व्यक्त प्रतिलेखों की पहचान की गई, और इसके आधार पर, 5 महत्वपूर्ण प्रतिलेखों के साथ एक भविष्यवाणी मॉडल स्थापित किया गया था, जिसे किडनी प्रत्यारोपण के बाद बायोप्सी-सिद्ध तीव्र अस्वीकृति की भविष्यवाणी करने के लिए एक अत्यधिक अनुशंसित उपकरण के रूप में प्रस्तावित किया गया था [32]।
इनमें से अधिकांश मॉडल जीन अभिव्यक्ति के स्तर पर आधारित हैं, या तो प्रोटीन-कोडिंग जीन या गैर-कोडिंग जीन।हालाँकि, एक ही जीन के अलग-अलग जीनोम, डेटा प्रारूपों और अलग-अलग रोगियों में अलग-अलग अभिव्यक्ति मूल्य हो सकते हैं, जिससे पूर्वानुमानित मॉडल में अस्थिर अनुमान हो सकते हैं।इस अध्ययन में, हमने सटीक अभिव्यक्ति मूल्यों से स्वतंत्र, एलएनसीआरएनए के दो जोड़े के साथ एक उचित मॉडल बनाया।
इस अध्ययन में, हमने प्रतिरक्षा-संबंधी जीन के साथ सहसंबंध विश्लेषण के माध्यम से पहली बार irlncRNA की पहचान की।हमने विभेदित रूप से व्यक्त lncRNAs के साथ संकरण द्वारा 223 DEirlncRNAs की जांच की।दूसरा, हमने प्रकाशित DEirlncRNA युग्मन विधि [31] के आधार पर 0-या-1 मैट्रिक्स का निर्माण किया।फिर हमने पूर्वानुमानित DEirlncRNA जोड़े की पहचान करने और एक पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल का निर्माण करने के लिए यूनीवेरिएट और लैस्सो रिग्रेशन विश्लेषण किया।हमने आगे पीएएडी वाले रोगियों में जोखिम स्कोर और नैदानिक ​​​​विशेषताओं के बीच संबंध का विश्लेषण किया।हमने पाया कि हमारा पूर्वानुमान जोखिम मॉडल, पीएएडी रोगियों में एक स्वतंत्र पूर्वानुमान कारक के रूप में, उच्च श्रेणी के रोगियों को निम्न-श्रेणी के रोगियों से और उच्च-श्रेणी के रोगियों को निम्न-श्रेणी के रोगियों से प्रभावी ढंग से अलग कर सकता है।इसके अलावा, पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल के आरओसी वक्र का एयूसी मान 1-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.905, 2-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.942 और 3-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.966 था।
शोधकर्ताओं ने बताया कि उच्च सीडी8+ टी सेल घुसपैठ वाले मरीज़ आईसीआई उपचार के प्रति अधिक संवेदनशील थे [33]।ट्यूमर प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट में साइटोटॉक्सिक कोशिकाओं, सीडी56 एनके कोशिकाओं, एनके कोशिकाओं और सीडी8+ टी कोशिकाओं की सामग्री में वृद्धि ट्यूमर दमनकारी प्रभाव के कारणों में से एक हो सकती है [34]।पिछले अध्ययनों से पता चला है कि ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले CD4(+) T और CD8(+) T का उच्च स्तर लंबे समय तक जीवित रहने से महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ था [35]।खराब सीडी8 टी सेल घुसपैठ, कम नियोएंटीजन लोड, और अत्यधिक प्रतिरक्षादमनकारी ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के कारण आईसीआई थेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया में कमी होती है [36]।हमने पाया कि जोखिम स्कोर सीडी8+ टी कोशिकाओं और एनके कोशिकाओं के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध था, जो दर्शाता है कि उच्च जोखिम स्कोर वाले मरीज आईसीआई उपचार के लिए उपयुक्त नहीं हो सकते हैं और उनका पूर्वानुमान खराब हो सकता है।
सीडी161 प्राकृतिक हत्यारा (एनके) कोशिकाओं का एक मार्कर है।सीडी8+सीडी161+ सीएआर-ट्रांसड्यूस्ड टी कोशिकाएं एचईआर2+ अग्न्याशय डक्टल एडेनोकार्सिनोमा ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल [37] में विवो एंटीट्यूमर प्रभावकारिता को बढ़ाती हैं।प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधक साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट संबंधित प्रोटीन 4 (सीटीएलए-4) और प्रोग्राम्ड सेल डेथ प्रोटीन 1 (पीडी-1)/प्रोग्राम्ड सेल डेथ लिगैंड 1 (पीडी-एल1) मार्गों को लक्षित करते हैं और कई क्षेत्रों में काफी संभावनाएं हैं।उच्च जोखिम वाले समूहों में CTLA-4 और CD161 (KLRB1) की अभिव्यक्ति कम है, जो यह दर्शाता है कि उच्च जोखिम वाले स्कोर वाले मरीज़ आईसीआई उपचार के लिए पात्र नहीं हो सकते हैं।[38]
उच्च जोखिम वाले रोगियों के लिए उपयुक्त उपचार विकल्प खोजने के लिए, हमने विभिन्न कैंसर रोधी दवाओं का विश्लेषण किया और पाया कि पैक्लिटैक्सेल, सोराफेनीब और एर्लोटिनिब, जो पीएएडी वाले रोगियों में व्यापक रूप से उपयोग किए जाते हैं, पीएएडी वाले उच्च जोखिम वाले रोगियों के लिए उपयुक्त हो सकते हैं।[33].झांग एट अल ने पाया कि किसी भी डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) मार्ग में उत्परिवर्तन से प्रोस्टेट कैंसर के रोगियों में खराब रोग का निदान हो सकता है [39]।अग्नाशय कैंसर ओलापैरिब ऑनगोइंग (पोलो) परीक्षण से पता चला है कि अग्नाशय डक्टल एडेनोकार्सिनोमा और जर्मलाइन बीआरसीए 1/2 उत्परिवर्तन [40] वाले रोगियों में प्रथम-पंक्ति प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी के बाद प्लेसबो की तुलना में ओलापैरिब के साथ रखरखाव उपचार लंबे समय तक प्रगति-मुक्त अस्तित्व में रहता है।यह महत्वपूर्ण आशावाद प्रदान करता है कि रोगियों के इस उपसमूह में उपचार के परिणामों में उल्लेखनीय सुधार होगा।इस अध्ययन में, उच्च जोखिम वाले समूह में AZD.2281 (ओलापैरिब) का IC50 मान अधिक था, जो दर्शाता है कि उच्च जोखिम वाले समूह में PAAD रोगी AZD.2281 के साथ उपचार के प्रति प्रतिरोधी हो सकते हैं।
इस अध्ययन में पूर्वानुमान मॉडल अच्छे पूर्वानुमान परिणाम देते हैं, लेकिन वे विश्लेषणात्मक पूर्वानुमानों पर आधारित होते हैं।क्लिनिकल डेटा के साथ इन परिणामों की पुष्टि कैसे करें यह एक महत्वपूर्ण प्रश्न है।एंडोस्कोपिक फाइन नीडल एस्पिरेशन अल्ट्रासोनोग्राफी (ईयूएस-एफएनए) 85% की संवेदनशीलता और 98% की विशिष्टता के साथ ठोस और अतिरिक्त अग्नाशय के घावों के निदान के लिए एक अनिवार्य विधि बन गई है [41]।ईयूएस फाइन-सुई बायोप्सी (ईयूएस-एफएनबी) सुइयों का आगमन मुख्य रूप से एफएनए पर कथित लाभों पर आधारित है, जैसे उच्च नैदानिक ​​​​सटीकता, नमूने प्राप्त करना जो हिस्टोलॉजिकल संरचना को संरक्षित करते हैं, और इस प्रकार प्रतिरक्षा ऊतक उत्पन्न करते हैं जो कुछ निदान के लिए महत्वपूर्ण है।विशेष धुंधलापन [42]।साहित्य की एक व्यवस्थित समीक्षा ने पुष्टि की कि एफएनबी सुई (विशेष रूप से 22जी) अग्नाशयी द्रव्यमान से ऊतक निकालने में उच्चतम दक्षता प्रदर्शित करती है [43]।चिकित्सकीय रूप से, केवल कुछ ही मरीज़ रैडिकल सर्जरी के लिए पात्र होते हैं, और अधिकांश मरीज़ों में प्रारंभिक निदान के समय निष्क्रिय ट्यूमर होते हैं।नैदानिक ​​​​अभ्यास में, रोगियों का केवल एक छोटा सा हिस्सा ही रेडिकल सर्जरी के लिए उपयुक्त होता है क्योंकि प्रारंभिक निदान के समय अधिकांश रोगियों में निष्क्रिय ट्यूमर होते हैं।ईयूएस-एफएनबी और अन्य तरीकों से पैथोलॉजिकल पुष्टि के बाद, आमतौर पर कीमोथेरेपी जैसे मानकीकृत गैर-सर्जिकल उपचार को चुना जाता है।हमारा अगला शोध कार्यक्रम पूर्वव्यापी विश्लेषण के माध्यम से सर्जिकल और नॉनसर्जिकल समूहों में इस अध्ययन के पूर्वानुमानित मॉडल का परीक्षण करना है।
कुल मिलाकर, हमारे अध्ययन ने युग्मित irlncRNA पर आधारित एक नया पूर्वानुमान जोखिम मॉडल स्थापित किया, जिसने अग्नाशय के कैंसर के रोगियों में आशाजनक पूर्वानुमान मूल्य दिखाया।हमारा पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल पीएएडी वाले उन रोगियों को अलग करने में मदद कर सकता है जो चिकित्सा उपचार के लिए उपयुक्त हैं।
वर्तमान अध्ययन में उपयोग और विश्लेषण किए गए डेटासेट उचित अनुरोध पर संबंधित लेखक से उपलब्ध हैं।
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