उच्च और निम्न जोखिम वाले अग्नाशय एडेनोकार्सिनोमा रोगियों की पहचान के लिए एक नवीन प्रतिरक्षा-संबंधी एलएनसीआरएनए-आधारित सिग्नेचर का निर्माण | बीएमसी गैस्ट्रोएंटरोलॉजी

अग्नाशय का कैंसर दुनिया के सबसे घातक ट्यूमरों में से एक है, जिसका पूर्वानुमान बहुत खराब होता है। इसलिए, अग्नाशय के कैंसर के उच्च जोखिम वाले रोगियों की पहचान करने के लिए एक सटीक पूर्वानुमान मॉडल की आवश्यकता है, ताकि उपचार को अनुकूलित किया जा सके और इन रोगियों के पूर्वानुमान में सुधार किया जा सके।
हमने यूसीएससी ज़ेना डेटाबेस से द कैंसर जीनोम एटलस (टीसीजीए) अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा (पीएएडी) आरएनएएसईक्यू डेटा प्राप्त किया, सहसंबंध विश्लेषण के माध्यम से प्रतिरक्षा-संबंधी एलएनसीआरएन (आईआरएलएनसीआरएन) की पहचान की, और टीसीजीए और सामान्य अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा ऊतकों के बीच अंतर की पहचान की। हमने टीसीजीए से डीआईआरएलएनसीआरएन (डीआईआरएलएनसीआरएन) और अग्नाशयी ऊतक के जीनोटाइप ऊतक अभिव्यक्ति (जीटीईएक्स) का विश्लेषण किया। इसके बाद, रोगसूचक सिग्नेचर मॉडल बनाने के लिए एकतरफ़ा और लैसो प्रतिगमन विश्लेषण किए गए। फिर हमने वक्र के नीचे के क्षेत्र की गणना की और उच्च और निम्न जोखिम वाले अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा रोगियों की पहचान के लिए इष्टतम कटऑफ मान निर्धारित किया। उच्च और निम्न जोखिम वाले अग्नाशयी कैंसर के रोगियों में नैदानिक ​​विशेषताओं, प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ, प्रतिरक्षादमनकारी सूक्ष्म वातावरण और कीमोथेरेपी प्रतिरोध की तुलना की गई।
हमने 20 DEirlncRNA युग्मों की पहचान की और इष्टतम कटऑफ मान के अनुसार रोगियों को वर्गीकृत किया। हमने प्रदर्शित किया कि हमारा रोगनिदान संबंधी सिग्नेचर मॉडल PAAD से पीड़ित रोगियों के रोगनिदान की भविष्यवाणी करने में महत्वपूर्ण प्रदर्शन करता है। ROC वक्र का AUC 1-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.905, 2-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.942 और 3-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.966 है। उच्च जोखिम वाले रोगियों में जीवित रहने की दर कम थी और नैदानिक ​​लक्षण भी खराब थे। हमने यह भी प्रदर्शित किया कि उच्च जोखिम वाले रोगी प्रतिरक्षादमन से ग्रस्त होते हैं और उनमें प्रतिरक्षा चिकित्सा के प्रति प्रतिरोध विकसित हो सकता है। कम्प्यूटेशनल पूर्वानुमान उपकरणों के आधार पर पैक्लिटैक्सेल, सोराफेनिब और एरलोटिनिब जैसी कैंसर-रोधी दवाओं का मूल्यांकन PAAD से पीड़ित उच्च जोखिम वाले रोगियों के लिए उपयुक्त हो सकता है।
कुल मिलाकर, हमारे अध्ययन ने युग्मित आईआरएलएनसीआरए पर आधारित एक नया रोगनिदान जोखिम मॉडल स्थापित किया, जिसने अग्नाशय कैंसर के रोगियों में आशाजनक रोगनिदान मूल्य दिखाया। हमारा रोगनिदान जोखिम मॉडल पीएडी से पीड़ित उन रोगियों को अलग करने में मदद कर सकता है जो चिकित्सा उपचार के लिए उपयुक्त हैं।
अग्नाशय कैंसर एक घातक ट्यूमर है जिसकी पांच साल की जीवित रहने की दर कम है और यह उच्च श्रेणी का होता है। निदान के समय, अधिकांश रोगी पहले से ही उन्नत अवस्था में होते हैं। कोविड-19 महामारी के संदर्भ में, अग्नाशय कैंसर के रोगियों का उपचार करते समय डॉक्टरों और नर्सों पर भारी दबाव है, और रोगियों के परिवारों को भी उपचार संबंधी निर्णय लेते समय कई तरह के दबावों का सामना करना पड़ता है [1, 2]। हालांकि, नियोएडजुवेंट थेरेपी, सर्जिकल रिसेक्शन, विकिरण थेरेपी, कीमोथेरेपी, लक्षित आणविक थेरेपी और इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (आईसीआई) जैसी DOADs के उपचार में काफी प्रगति हुई है, फिर भी निदान के पांच साल बाद केवल लगभग 9% रोगी ही जीवित रह पाते हैं [3], 4]। अग्नाशय एडेनोकार्सिनोमा के शुरुआती लक्षण असामान्य होने के कारण, रोगियों में आमतौर पर मेटास्टेसिस का निदान उन्नत अवस्था में होता है [5]। इसलिए, किसी भी रोगी के लिए, व्यक्तिगत व्यापक उपचार में सभी उपचार विकल्पों के लाभ और हानियों का मूल्यांकन करना आवश्यक है, न केवल जीवित रहने की अवधि बढ़ाने के लिए, बल्कि जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने के लिए भी [6]। इसलिए, रोगी के रोगनिदान का सटीक आकलन करने के लिए एक प्रभावी भविष्यवाणी मॉडल आवश्यक है [7]। इस प्रकार, PAAD वाले रोगियों के जीवन और गुणवत्ता को संतुलित करने के लिए उपयुक्त उपचार का चयन किया जा सकता है।
पैंक्रियाटिक एडिक्शन (PAAD) का खराब पूर्वानुमान मुख्य रूप से कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति प्रतिरोध के कारण होता है। हाल के वर्षों में, ठोस ट्यूमर के उपचार में इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर का व्यापक रूप से उपयोग किया गया है [8]। हालांकि, पैंक्रियाटिक कैंसर में आईसीआई का उपयोग शायद ही कभी सफल होता है [9]। इसलिए, उन रोगियों की पहचान करना महत्वपूर्ण है जिन्हें आईसीआई थेरेपी से लाभ हो सकता है।
लॉन्ग नॉन-कोडिंग आरएनए (lncRNA) एक प्रकार का नॉन-कोडिंग आरएनए है जिसके ट्रांसक्रिप्ट 200 न्यूक्लियोटाइड से अधिक होते हैं। lncRNA व्यापक रूप से पाए जाते हैं और मानव ट्रांसक्रिप्टोम का लगभग 80% भाग बनाते हैं [10]। कई अध्ययनों से पता चला है कि lncRNA-आधारित रोगनिदान मॉडल रोगी के रोगनिदान की प्रभावी ढंग से भविष्यवाणी कर सकते हैं [11, 12]। उदाहरण के लिए, स्तन कैंसर में रोगनिदान संबंधी संकेत उत्पन्न करने के लिए 18 ऑटोफैगी-संबंधित lncRNA की पहचान की गई [13]। ग्लियोमा के रोगनिदान संबंधी लक्षणों को स्थापित करने के लिए छह अन्य प्रतिरक्षा-संबंधित lncRNA का उपयोग किया गया है [14]।
अग्नाशय कैंसर में, कुछ अध्ययनों ने रोगी के रोग का पूर्वानुमान लगाने के लिए lncRNA-आधारित सिग्नेचर स्थापित किए हैं। अग्नाशय एडेनोकार्सिनोमा में 3-lncRNA सिग्नेचर स्थापित किया गया था, जिसका ROC वक्र (AUC) के अंतर्गत क्षेत्र केवल 0.742 था और कुल उत्तरजीविता (OS) 3 वर्ष थी [15]। इसके अतिरिक्त, lncRNA अभिव्यक्ति मान विभिन्न जीनोम, विभिन्न डेटा प्रारूपों और विभिन्न रोगियों में भिन्न होते हैं, और पूर्वानुमान मॉडल का प्रदर्शन अस्थिर होता है। इसलिए, हम एक नए मॉडलिंग एल्गोरिदम, युग्मन और पुनरावृति का उपयोग करते हैं, ताकि प्रतिरक्षा-संबंधी lncRNA (irlncRNA) सिग्नेचर उत्पन्न करके एक अधिक सटीक और स्थिर पूर्वानुमान मॉडल बनाया जा सके [8]।
सामान्यीकृत RNAseq डेटा (FPKM) और नैदानिक ​​अग्नाशय कैंसर TCGA और जीनोटाइप ऊतक अभिव्यक्ति (GTEx) डेटा UCSC XENA डेटाबेस (https://xenabrowser.net/datapages/) से प्राप्त किए गए थे। GTF फ़ाइलें Ensembl डेटाबेस (http://asia.ensembl.org) से प्राप्त की गईं और RNAseq से lncRNA अभिव्यक्ति प्रोफाइल निकालने के लिए उपयोग की गईं। हमने ImmPort डेटाबेस (http://www.immport.org) से प्रतिरक्षा-संबंधी जीन डाउनलोड किए और सहसंबंध विश्लेषण (p < 0.001, r > 0.4) का उपयोग करके प्रतिरक्षा-संबंधी lncRNAs (irlncRNAs) की पहचान की। TCGA-PAAD समूह में GEPIA2 डेटाबेस (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) से प्राप्त irlncRNAs और विभेदक रूप से व्यक्त lncRNAs को क्रॉस करके विभेदक रूप से व्यक्त irlncRNAs (DEirlncRNAs) की पहचान (|logFC| > 1 और FDR) <0.05)।
इस विधि की जानकारी पहले भी दी जा चुकी है [8]। विशेष रूप से, हम युग्मित lncRNA A और lncRNA B को प्रतिस्थापित करने के लिए X का निर्माण करते हैं। जब lncRNA A का अभिव्यक्ति मान lncRNA B के अभिव्यक्ति मान से अधिक होता है, तो X को 1 के रूप में परिभाषित किया जाता है, अन्यथा X को 0 के रूप में परिभाषित किया जाता है। इसलिए, हम 0 या -1 का एक मैट्रिक्स प्राप्त कर सकते हैं। मैट्रिक्स का ऊर्ध्वाधर अक्ष प्रत्येक नमूने का प्रतिनिधित्व करता है, और क्षैतिज अक्ष 0 या 1 के मान वाले प्रत्येक DEirlncRNA युग्म का प्रतिनिधित्व करता है।
रोगसूचक DEirlncRNA युग्मों की स्क्रीनिंग के लिए यूनिवेरिएट रिग्रेशन विश्लेषण और उसके बाद लैसो रिग्रेशन का उपयोग किया गया। लैसो रिग्रेशन विश्लेषण में 10 गुना क्रॉस-वैलिडेशन का उपयोग किया गया, जिसे 1000 बार दोहराया गया (p < 0.05), जिसमें प्रति रन 1000 यादृच्छिक उत्तेजनाएँ थीं। जब प्रत्येक DEirlncRNA युग्म की आवृत्ति 1000 चक्रों में 100 से अधिक हो गई, तो रोगसूचक जोखिम मॉडल बनाने के लिए DEirlncRNA युग्मों का चयन किया गया। फिर हमने PAAD रोगियों को उच्च- और निम्न-जोखिम समूहों में वर्गीकृत करने के लिए इष्टतम कटऑफ मान ज्ञात करने के लिए AUC वक्र का उपयोग किया। प्रत्येक मॉडल के AUC मान की गणना भी की गई और उसे वक्र के रूप में प्लॉट किया गया। यदि वक्र उच्चतम बिंदु पर पहुँच जाता है, जो अधिकतम AUC मान दर्शाता है, तो गणना प्रक्रिया रुक जाती है और मॉडल को सर्वोत्तम उम्मीदवार माना जाता है। 1-, 3- और 5-वर्षीय ROC वक्र मॉडल बनाए गए। रोगसूचक जोखिम मॉडल के स्वतंत्र पूर्वानुमान प्रदर्शन की जाँच के लिए यूनिवेरिएट और मल्टीवेरिएट रिग्रेशन विश्लेषण का उपयोग किया गया।
प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ दर का अध्ययन करने के लिए XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS और CIBERSORT सहित सात उपकरणों का उपयोग किया गया। प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ डेटा TIMER2 डेटाबेस (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3) से डाउनलोड किया गया था। निर्मित मॉडल के उच्च और निम्न जोखिम समूहों के बीच प्रतिरक्षा घुसपैठ करने वाली कोशिकाओं की मात्रा में अंतर का विश्लेषण विल्कोक्सन साइन्ड-रैंक परीक्षण का उपयोग करके किया गया था, जिसके परिणाम वर्गाकार ग्राफ में दर्शाए गए हैं। जोखिम स्कोर मानों और प्रतिरक्षा घुसपैठ करने वाली कोशिकाओं के बीच संबंध का विश्लेषण करने के लिए स्पीयरमैन सहसंबंध विश्लेषण किया गया था। परिणामी सहसंबंध गुणांक को लॉलीपॉप के रूप में दर्शाया गया है। सार्थकता सीमा p < 0.05 निर्धारित की गई थी। यह प्रक्रिया R पैकेज ggplot2 का उपयोग करके की गई थी। मॉडल और प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ दर से जुड़े जीन अभिव्यक्ति स्तरों के बीच संबंध की जांच करने के लिए, हमने ggstatsplot पैकेज और violin प्लॉट विज़ुअलाइज़ेशन का उपयोग किया।
अग्नाशय कैंसर के लिए नैदानिक ​​उपचार पद्धतियों का मूल्यांकन करने के लिए, हमने TCGA-PAAD समूह में आमतौर पर इस्तेमाल होने वाली कीमोथेरेपी दवाओं की IC50 सांद्रता की गणना की। उच्च और निम्न जोखिम वाले समूहों के बीच अर्ध निरोधात्मक सांद्रता (IC50) में अंतर की तुलना विल्कोक्सन साइन्ड-रैंक परीक्षण का उपयोग करके की गई, और परिणाम R में pRRophetic और ggplot2 का उपयोग करके तैयार किए गए बॉक्सप्लॉट के रूप में दिखाए गए हैं। सभी विधियाँ प्रासंगिक दिशानिर्देशों और मानदंडों का अनुपालन करती हैं।
हमारे अध्ययन की कार्यप्रणाली चित्र 1 में दर्शाई गई है। lncRNAs और प्रतिरक्षा-संबंधी जीनों के बीच सहसंबंध विश्लेषण का उपयोग करते हुए, हमने p < 0.01 और r > 0.4 वाले 724 irlncRNAs का चयन किया। इसके बाद हमने GEPIA2 के विभेदक रूप से अभिव्यक्त lncRNAs का विश्लेषण किया (चित्र 2A)। अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा और सामान्य अग्नाशयी ऊतक के बीच कुल 223 irlncRNAs विभेदक रूप से अभिव्यक्त पाए गए (|logFC| > 1, FDR < 0.05), जिन्हें DEirlncRNAs नाम दिया गया।
पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल का निर्माण। (A) विभेदक रूप से अभिव्यक्त lncRNAs का ज्वालामुखीय प्लॉट। (B) 20 DEirlncRNA युग्मों के लिए लैसो गुणांकों का वितरण। (C) लैसो गुणांक वितरण का आंशिक संभाव्यता विचरण। (D) 20 DEirlncRNA युग्मों के एकविभागीय प्रतिगमन विश्लेषण को दर्शाने वाला फ़ॉरेस्ट प्लॉट।
इसके बाद हमने 223 DEirlncRNA को जोड़कर 0 या 1 मैट्रिक्स बनाया। कुल 13,687 DEirlncRNA जोड़े पहचाने गए। एकतरफ़ा और लैसो रिग्रेशन विश्लेषण के बाद, अंततः 20 DEirlncRNA जोड़ों का परीक्षण करके एक पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल (चित्र 2B-D) तैयार किया गया। लैसो और बहु ​​रिग्रेशन विश्लेषण के परिणामों के आधार पर, हमने TCGA-PAAD समूह के प्रत्येक रोगी के लिए जोखिम स्कोर की गणना की (तालिका 1)। लैसो रिग्रेशन विश्लेषण के परिणामों के आधार पर, हमने TCGA-PAAD समूह के प्रत्येक रोगी के लिए जोखिम स्कोर की गणना की। ROC वक्र का AUC 1-वर्षीय जोखिम मॉडल पूर्वानुमान के लिए 0.905, 2-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.942 और 3-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.966 था (चित्र 3A-B)। हमने 3.105 का इष्टतम कटऑफ मान निर्धारित किया, TCGA-PAAD समूह के रोगियों को उच्च-जोखिम और निम्न-जोखिम समूहों में विभाजित किया, और प्रत्येक रोगी के लिए उत्तरजीविता परिणामों और जोखिम स्कोर वितरण को प्लॉट किया (चित्र 3C-E)। कैपलान-मीयर विश्लेषण से पता चला कि उच्च-जोखिम समूह में PAAD रोगियों की उत्तरजीविता निम्न-जोखिम समूह के रोगियों की तुलना में काफी कम थी (p < 0.001) (चित्र 3F)।
रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडलों की वैधता। (A) रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडल का ROC। (B) 1-, 2-, और 3-वर्षीय रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडलों का ROC। (C) रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडल का ROC। इष्टतम कट-ऑफ बिंदु दर्शाता है। (DE) उत्तरजीविता स्थिति (D) और जोखिम स्कोर (E) का वितरण। (F) उच्च और निम्न जोखिम समूहों में PAAD रोगियों का कैपलान-मीयर विश्लेषण।
हमने नैदानिक ​​विशेषताओं के आधार पर जोखिम स्कोर में अंतर का और आकलन किया। स्ट्रिप प्लॉट (चित्र 4A) नैदानिक ​​विशेषताओं और जोखिम स्कोर के बीच समग्र संबंध दर्शाता है। विशेष रूप से, वृद्ध रोगियों का जोखिम स्कोर अधिक था (चित्र 4B)। इसके अतिरिक्त, स्टेज II के रोगियों का जोखिम स्कोर स्टेज I के रोगियों की तुलना में अधिक था (चित्र 4C)। PAAD रोगियों में ट्यूमर ग्रेड के संबंध में, ग्रेड 3 के रोगियों का जोखिम स्कोर ग्रेड 1 और 2 के रोगियों की तुलना में अधिक था (चित्र 4D)। हमने आगे एकतरफ़ा और बहुभिन्नरूपी प्रतिगमन विश्लेषण किया और प्रदर्शित किया कि जोखिम स्कोर (p < 0.001) और आयु (p = 0.045) PAAD रोगियों में स्वतंत्र पूर्वानुमान कारक थे (चित्र 5A-B)। ROC वक्र ने दर्शाया कि PAAD रोगियों के 1-, 2- और 3-वर्षीय उत्तरजीविता की भविष्यवाणी करने में जोखिम स्कोर अन्य नैदानिक ​​विशेषताओं से बेहतर था (चित्र 5C-E)।
रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडलों की नैदानिक ​​विशेषताएँ। हिस्टोग्राम (A) में TCGA-PAAD समूह के रोगियों की आयु (B), ट्यूमर का चरण (C), ट्यूमर का ग्रेड (D), जोखिम स्कोर और लिंग दर्शाया गया है। **p < 0.01
रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडलों का स्वतंत्र पूर्वानुमान विश्लेषण। (AB) रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडलों और नैदानिक ​​विशेषताओं का एकतरफ़ा (A) और बहुचर (B) प्रतिगमन विश्लेषण। (CE) रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडलों और नैदानिक ​​विशेषताओं के लिए 1-, 2-, और 3-वर्षीय ROC।
इसलिए, हमने समय और जोखिम स्कोर के बीच संबंध का अध्ययन किया। हमने पाया कि PAAD रोगियों में जोखिम स्कोर CD8+ T कोशिकाओं और NK कोशिकाओं के साथ विपरीत रूप से सहसंबंधित था (चित्र 6A), जो उच्च जोखिम वाले समूह में दमित प्रतिरक्षा क्रिया को दर्शाता है। हमने उच्च और निम्न जोखिम वाले समूहों के बीच प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ में अंतर का भी आकलन किया और समान परिणाम पाए (चित्र 7)। उच्च जोखिम वाले समूह में CD8+ T कोशिकाओं और NK कोशिकाओं की घुसपैठ कम थी। हाल के वर्षों में, ठोस ट्यूमर के उपचार में इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (ICIs) का व्यापक रूप से उपयोग किया गया है। हालांकि, अग्नाशय कैंसर में ICIs का उपयोग शायद ही कभी सफल रहा है। इसलिए, हमने उच्च और निम्न जोखिम वाले समूहों में इम्यून चेकपॉइंट जीन की अभिव्यक्ति का आकलन किया। हमने पाया कि CTLA-4 और CD161 (KLRB1) निम्न जोखिम वाले समूह में अधिक मात्रा में व्यक्त किए गए थे (चित्र 6B-G), जो दर्शाता है कि निम्न जोखिम वाले समूह में PAAD रोगी ICI के प्रति संवेदनशील हो सकते हैं।
रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडल और प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ का सहसंबंध विश्लेषण। (A) रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडल और प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ के बीच सहसंबंध। (BG) उच्च और निम्न जोखिम समूहों में जीन अभिव्यक्ति को दर्शाता है। (HK) उच्च और निम्न जोखिम समूहों में विशिष्ट कैंसर रोधी दवाओं के लिए IC50 मान। *p < 0.05, **p < 0.01, ns = महत्वपूर्ण नहीं।
हमने TCGA-PAAD समूह में जोखिम स्कोर और सामान्य कीमोथेरेपी एजेंटों के बीच संबंध का और अधिक मूल्यांकन किया। हमने अग्नाशय कैंसर में आमतौर पर इस्तेमाल होने वाली कैंसर-रोधी दवाओं की खोज की और उच्च-जोखिम और निम्न-जोखिम समूहों के बीच उनके IC50 मानों में अंतर का विश्लेषण किया। परिणामों से पता चला कि उच्च-जोखिम समूह में AZD.2281 (ओलापारिब) का IC50 मान अधिक था, जो दर्शाता है कि उच्च-जोखिम समूह में PAAD रोगी AZD.2281 उपचार के प्रति प्रतिरोधी हो सकते हैं (चित्र 6H)। इसके अतिरिक्त, उच्च-जोखिम समूह में पैक्लिटैक्सेल, सोराफेनिब और एरलोटिनिब के IC50 मान कम थे (चित्र 6I-K)। हमने उच्च-जोखिम समूह में उच्च IC50 मान वाली 34 कैंसर-रोधी दवाओं और कम IC50 मान वाली 34 कैंसर-रोधी दवाओं की पहचान की (तालिका 2)।
इस बात से इनकार नहीं किया जा सकता कि lncRNAs, mRNAs और miRNAs व्यापक रूप से मौजूद हैं और कैंसर के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। कई प्रकार के कैंसर में समग्र उत्तरजीविता की भविष्यवाणी करने में mRNA या miRNA की महत्वपूर्ण भूमिका का समर्थन करने वाले पर्याप्त प्रमाण मौजूद हैं। निस्संदेह, कई रोगनिदान संबंधी जोखिम मॉडल भी lncRNAs पर आधारित हैं। उदाहरण के लिए, लूओ एट अल. के अध्ययनों से पता चला है कि LINC01094 अग्नाशय कैंसर के प्रसार और मेटास्टेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और LINC01094 की उच्च अभिव्यक्ति अग्नाशय कैंसर के रोगियों की खराब उत्तरजीविता का संकेत देती है [16]। लिन एट अल. द्वारा प्रस्तुत अध्ययन से पता चला है कि lncRNA FLVCR1-AS1 का डाउनरेगुलेशन अग्नाशय कैंसर के रोगियों में खराब पूर्वानुमान से जुड़ा है [17]। हालांकि, कैंसर रोगियों की समग्र उत्तरजीविता की भविष्यवाणी के संदर्भ में प्रतिरक्षा-संबंधी lncRNAs पर अपेक्षाकृत कम चर्चा की गई है। हाल ही में, कैंसर रोगियों के जीवित रहने की संभावना का पूर्वानुमान लगाने और उपचार विधियों को समायोजित करने के लिए रोगसूचक जोखिम मॉडल बनाने पर काफी काम किया गया है [18, 19, 20]। कैंसर की शुरुआत, प्रगति और कीमोथेरेपी जैसे उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया में प्रतिरक्षा घुसपैठ की महत्वपूर्ण भूमिका को मान्यता मिल रही है। कई अध्ययनों ने पुष्टि की है कि ट्यूमर में घुसपैठ करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाएं साइटोटॉक्सिक कीमोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं [21, 22, 23]। ट्यूमर प्रतिरक्षा सूक्ष्म वातावरण ट्यूमर रोगियों के जीवित रहने में एक महत्वपूर्ण कारक है [24, 25]। इम्यूनोथेरेपी, विशेष रूप से आईसीआई थेरेपी, ठोस ट्यूमर के उपचार में व्यापक रूप से उपयोग की जाती है [26]। रोगसूचक जोखिम मॉडल बनाने के लिए प्रतिरक्षा-संबंधी जीनों का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है। उदाहरण के लिए, सु एट अल. ने प्रोटीन-कोडिंग जीनों पर आधारित प्रतिरक्षा-संबंधी रोगसूचक जोखिम मॉडल विकसित किया है, जिसका उपयोग डिम्बग्रंथि कैंसर रोगियों के रोग का पूर्वानुमान लगाने के लिए किया जाता है [27]। lncRNAs जैसे गैर-कोडिंग जीन भी रोगसूचक जोखिम मॉडल बनाने के लिए उपयुक्त हैं [28, 29, 30]। लूओ एट अल ने चार प्रतिरक्षा-संबंधी lncRNAs का परीक्षण किया और गर्भाशय ग्रीवा कैंसर के जोखिम के लिए एक पूर्वानुमान मॉडल बनाया [31]। खान एट अल ने कुल 32 विभेदक रूप से व्यक्त ट्रांसक्रिप्ट की पहचान की, और इसके आधार पर, 5 महत्वपूर्ण ट्रांसक्रिप्ट के साथ एक भविष्यवाणी मॉडल स्थापित किया गया, जिसे गुर्दा प्रत्यारोपण के बाद बायोप्सी-सिद्ध तीव्र अस्वीकृति की भविष्यवाणी के लिए एक अत्यधिक अनुशंसित उपकरण के रूप में प्रस्तावित किया गया [32]।
इनमें से अधिकांश मॉडल जीन अभिव्यक्ति स्तरों पर आधारित हैं, चाहे वे प्रोटीन-कोडिंग जीन हों या नॉन-कोडिंग जीन। हालांकि, एक ही जीन के अभिव्यक्ति मान विभिन्न जीनोम, डेटा प्रारूपों और विभिन्न रोगियों में भिन्न हो सकते हैं, जिससे पूर्वानुमानित मॉडलों में अनुमान अस्थिर हो जाते हैं। इस अध्ययन में, हमने दो युग्मों के lncRNAs के साथ एक उचित मॉडल बनाया है, जो सटीक अभिव्यक्ति मानों से स्वतंत्र है।
इस अध्ययन में, हमने प्रतिरक्षा-संबंधी जीनों के साथ सहसंबंध विश्लेषण के माध्यम से पहली बार irlncRNA की पहचान की। हमने विभेदक रूप से व्यक्त lncRNA के साथ संकरण द्वारा 223 DEirlncRNA की स्क्रीनिंग की। दूसरे, हमने प्रकाशित DEirlncRNA युग्मन विधि [31] के आधार पर 0-या-1 मैट्रिक्स का निर्माण किया। इसके बाद, हमने रोगसूचक DEirlncRNA युग्मों की पहचान करने और एक पूर्वानुमानित जोखिम मॉडल बनाने के लिए एकतरफ़ा और लैसो प्रतिगमन विश्लेषण किया। हमने PAAD रोगियों में जोखिम स्कोर और नैदानिक ​​विशेषताओं के बीच संबंध का विश्लेषण किया। हमने पाया कि हमारा रोगसूचक जोखिम मॉडल, PAAD रोगियों में एक स्वतंत्र रोगसूचक कारक के रूप में, उच्च-श्रेणी के रोगियों को निम्न-श्रेणी के रोगियों से और उच्च-श्रेणी के रोगियों को निम्न-श्रेणी के रोगियों से प्रभावी ढंग से अलग कर सकता है। इसके अतिरिक्त, रोगसूचक जोखिम मॉडल के ROC वक्र के AUC मान 1-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.905, 2-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.942 और 3-वर्षीय पूर्वानुमान के लिए 0.966 थे।
शोधकर्ताओं ने बताया कि जिन रोगियों में CD8+ T कोशिकाओं की घुसपैठ अधिक थी, वे ICI उपचार के प्रति अधिक संवेदनशील थे [33]। ट्यूमर प्रतिरक्षा सूक्ष्म वातावरण में साइटोटॉक्सिक कोशिकाओं, CD56 NK कोशिकाओं, NK कोशिकाओं और CD8+ T कोशिकाओं की मात्रा में वृद्धि ट्यूमर दमनकारी प्रभाव का एक कारण हो सकती है [34]। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि ट्यूमर में घुसपैठ करने वाली CD4(+) T और CD8(+) T कोशिकाओं का उच्च स्तर लंबे समय तक जीवित रहने से महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ था [35]। CD8 T कोशिकाओं की कम घुसपैठ, कम नियोएंटीजन भार और अत्यधिक प्रतिरक्षादमनकारी ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण ICI थेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया की कमी का कारण बनते हैं [36]। हमने पाया कि जोखिम स्कोर CD8+ T कोशिकाओं और NK कोशिकाओं के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबंधित था, जो दर्शाता है कि उच्च जोखिम स्कोर वाले रोगी ICI उपचार के लिए उपयुक्त नहीं हो सकते हैं और उनका पूर्वानुमान खराब हो सकता है।
CD161 प्राकृतिक किलर (NK) कोशिकाओं का एक मार्कर है। CD8+CD161+ CAR-ट्रांसड्यूस्ड T कोशिकाएं HER2+ अग्नाशयी डक्टल एडेनोकार्सिनोमा ज़ेनोग्राफ्ट मॉडल में बढ़ी हुई इन विवो एंटीट्यूमर प्रभावकारिता को मध्यस्थ करती हैं [37]। इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर साइटोटॉक्सिक T लिम्फोसाइट एसोसिएटेड प्रोटीन 4 (CTLA-4) और प्रोग्राम्ड सेल डेथ प्रोटीन 1 (PD-1)/प्रोग्राम्ड सेल डेथ लिगैंड 1 (PD-L1) मार्गों को लक्षित करते हैं और कई क्षेत्रों में इनकी अपार क्षमता है। उच्च जोखिम वाले समूहों में CTLA-4 और CD161 (KLRB1) की अभिव्यक्ति कम होती है, जो आगे यह दर्शाता है कि उच्च जोखिम स्कोर वाले रोगी ICI उपचार के लिए पात्र नहीं हो सकते हैं। [38]
उच्च जोखिम वाले रोगियों के लिए उपयुक्त उपचार विकल्पों का पता लगाने के लिए, हमने विभिन्न कैंसर-रोधी दवाओं का विश्लेषण किया और पाया कि पैक्लिटैक्सेल, सोराफेनिब और एरलोटिनिब, जिनका व्यापक रूप से पीएडी के रोगियों में उपयोग किया जाता है, उच्च जोखिम वाले पीएडी रोगियों के लिए उपयुक्त हो सकते हैं। [33] झांग एट अल ने पाया कि किसी भी डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) मार्ग में उत्परिवर्तन प्रोस्टेट कैंसर के रोगियों में खराब पूर्वानुमान का कारण बन सकता है। [39] पैंक्रियाटिक कैंसर ओलापारिब ऑनगोइंग (पीओएलओ) परीक्षण से पता चला कि पैंक्रियाटिक डक्टल एडेनोकार्सिनोमा और जर्मलाइन बीआरसीए1/2 उत्परिवर्तन वाले रोगियों में पहली पंक्ति के प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी के बाद प्लेसीबो की तुलना में ओलापारिब के साथ रखरखाव उपचार ने रोग-मुक्त उत्तरजीविता को बढ़ाया। [40] इससे यह महत्वपूर्ण आशावाद मिलता है कि रोगियों के इस उपसमूह में उपचार के परिणाम काफी बेहतर होंगे। इस अध्ययन में, उच्च जोखिम वाले समूह में AZD.2281 (ओलापारिब) का IC50 मान अधिक था, जो दर्शाता है कि उच्च जोखिम वाले समूह में PAAD के मरीज AZD.2281 के साथ उपचार के प्रति प्रतिरोधी हो सकते हैं।
इस अध्ययन में पूर्वानुमान मॉडल अच्छे पूर्वानुमान परिणाम देते हैं, लेकिन वे विश्लेषणात्मक पूर्वानुमानों पर आधारित हैं। नैदानिक ​​डेटा के साथ इन परिणामों की पुष्टि कैसे की जाए, यह एक महत्वपूर्ण प्रश्न है। एंडोस्कोपिक फाइन नीडल एस्पिरेशन अल्ट्रासोनोग्राफी (ईयूएस-एफएनए) ठोस और एक्स्ट्रापैंक्रियाटिक अग्नाशयी घावों के निदान के लिए एक अनिवार्य विधि बन गई है, जिसकी संवेदनशीलता 85% और विशिष्टता 98% है [41]। ईयूएस फाइन-नीडल बायोप्सी (ईयूएस-एफएनबी) सुइयों का आगमन मुख्य रूप से एफएनए पर कथित लाभों पर आधारित है, जैसे कि उच्च नैदानिक ​​सटीकता, ऊतक संरचना को संरक्षित करने वाले नमूने प्राप्त करना, और इस प्रकार प्रतिरक्षा ऊतक उत्पन्न करना जो कुछ निदानों के लिए महत्वपूर्ण है। विशेष रंगाई [42]। साहित्य की एक व्यवस्थित समीक्षा ने पुष्टि की कि एफएनबी सुइयां (विशेष रूप से 22जी) अग्नाशयी द्रव्यमान से ऊतक निकालने में उच्चतम दक्षता प्रदर्शित करती हैं [43]। चिकित्सकीय रूप से, केवल कुछ ही रोगी रेडिकल सर्जरी के लिए योग्य हैं, और अधिकांश रोगियों में प्रारंभिक निदान के समय अनुपचार योग्य ट्यूमर होते हैं। नैदानिक ​​अभ्यास में, बहुत कम मरीज़ ही रेडिकल सर्जरी के लिए उपयुक्त होते हैं क्योंकि अधिकांश मरीज़ों में प्रारंभिक निदान के समय ट्यूमर का ऑपरेशन संभव नहीं होता है। EUS-FNB और अन्य विधियों द्वारा पैथोलॉजिकल पुष्टि के बाद, आमतौर पर कीमोथेरेपी जैसे मानकीकृत गैर-सर्जिकल उपचार को चुना जाता है। हमारा अगला शोध कार्यक्रम इस अध्ययन के पूर्वानुमान मॉडल का परीक्षण सर्जिकल और गैर-सर्जिकल समूहों में पूर्वव्यापी विश्लेषण के माध्यम से करना है।
कुल मिलाकर, हमारे अध्ययन ने युग्मित आईआरएलएनसीआरए पर आधारित एक नया रोगनिदान जोखिम मॉडल स्थापित किया, जिसने अग्नाशय कैंसर के रोगियों में आशाजनक रोगनिदान मूल्य दिखाया। हमारा रोगनिदान जोखिम मॉडल पीएडी से पीड़ित उन रोगियों को अलग करने में मदद कर सकता है जो चिकित्सा उपचार के लिए उपयुक्त हैं।
वर्तमान अध्ययन में उपयोग किए गए और विश्लेषण किए गए डेटासेट उचित अनुरोध पर संबंधित लेखक से प्राप्त किए जा सकते हैं।
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